細(xì)胞自噬相關(guān)高分綜述速遞

細(xì)胞自噬（autophagy）又成為II型細(xì)胞死亡,是細(xì)胞在自噬相關(guān)基因的調(diào)控下利用溶酶體降解自身受損的細(xì)胞器和大分子物質(zhì)，以實(shí)現(xiàn)細(xì)胞本身的代謝需要和某些細(xì)胞器更新的過程。自噬在機(jī)體的生理和病理過程中都能見到，在生理?xiàng)l件下，細(xì)胞的基礎(chǔ)自噬活性能清除細(xì)胞內(nèi)老化，受損的生物大分子和細(xì)胞器等，以維持正常的細(xì)胞生物學(xué)功能；在饑餓、缺氧等代謝應(yīng)激狀態(tài)下，細(xì)胞通過自噬降解老化、受損的生物大分子和細(xì)胞器等，能獲得能量來(lái)源和重建所需物質(zhì)，以維持細(xì)胞的基本生命活動(dòng)。因此，自噬作為細(xì)胞重要機(jī)制，不僅幫助維持生物體穩(wěn)態(tài)，與個(gè)體成長(zhǎng)、發(fā)育、分化、衰老密切相關(guān)，其功能的絮亂還參與腫瘤、自身免疫疾病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病、心腦血管病、代謝糖尿病等多種疾病的發(fā)生和發(fā)展。

完整的自噬發(fā)生過程包括自噬啟動(dòng)、自噬體形成、自噬溶酶體形成，降解及再利用。自噬過程是由大量蛋白質(zhì)和蛋白質(zhì)復(fù)合物所控制的，每種蛋白質(zhì)負(fù)責(zé)調(diào)控自噬體啟動(dòng)與形成的不同階段。參與其中的主要蛋白復(fù)合物包括：ATG1/ULK蛋白激酶復(fù)合物、PI3K蛋白激酶復(fù)合物、ATG8泛素樣蛋白結(jié)合系統(tǒng)、ATG12泛素樣蛋白結(jié)合系統(tǒng)以及 ATG9 循環(huán)系統(tǒng)。

自2016年日本細(xì)胞生物學(xué)家大隅良典因其在闡明細(xì)胞自噬的分子機(jī)制和生理功能上的開拓性研究獲得諾貝爾獎(jiǎng)以來(lái)，自噬引起了眾多科研工作者的廣泛關(guān)注，成為當(dāng)前生命科學(xué)/基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究的一大熱點(diǎn)。近年來(lái)，以細(xì)胞自噬為研究對(duì)象的高分文章不斷涌現(xiàn)，也成為國(guó)家自然科學(xué)基金的資助項(xiàng)目中赤手可熱的研究領(lǐng)域。

1.自噬和RNA選擇性剪接是兩個(gè)進(jìn)化上保守的過程，涉及重疊的生理和病理過程。然而，功能連接的范圍并沒有很好地定義。該篇綜述主要考慮了選擇性剪接和自噬相關(guān)基因同種型的產(chǎn)生在自噬調(diào)節(jié)中的作用?；仡櫫薘NA可變剪接機(jī)制的變化和可變剪接異構(gòu)體的產(chǎn)生對(duì)自噬的影響，特別關(guān)注疾病相關(guān)性。使用靶向選擇性剪接和自噬的藥物以及選擇性調(diào)節(jié)單個(gè)自噬相關(guān)蛋白異構(gòu)體被認(rèn)為是治療策略。

2.自噬是一種細(xì)胞降解途徑，在維持細(xì)胞穩(wěn)態(tài)中起多種作用。饑餓、細(xì)胞器損傷或蛋白毒性聚集體引起的細(xì)胞應(yīng)激會(huì)增加自噬，自噬利用溶酶體酶的降解能力來(lái)減輕細(xì)胞內(nèi)應(yīng)激。早期研究表明自噬在抑制腫瘤發(fā)生中的作用。然而，基因工程小鼠模型和體外細(xì)胞研究的工作現(xiàn)在表明，自噬可以促進(jìn)癌癥或抑制癌癥。

3.急性髓性白血?。ˋML）是一種在老年患者中普遍存在的嚴(yán)重血液系統(tǒng)惡性腫瘤，識(shí)別AML的潛在治療靶點(diǎn)非常困難。自噬是一種依賴溶酶體的分解代謝途徑，參與各種癌癥的腫瘤發(fā)生和治療。越來(lái)越多的證據(jù)表明，自噬在AML和抗癌反應(yīng)的發(fā)生和進(jìn)展中起著關(guān)鍵作用。這篇綜述描述了與AML基因改變相關(guān)的自噬的多方面功能的最新更新。還總結(jié)了自噬相關(guān)基因作為AML腫瘤發(fā)生的潛在預(yù)后預(yù)測(cè)因子和驅(qū)動(dòng)因素的最新證據(jù)。然后，討論了自噬和腫瘤細(xì)胞代謝之間的串?dāng)_對(duì)AML進(jìn)展和抗白血病治療的影響。此外，一系列自噬調(diào)節(jié)劑，即抑制劑和激活劑，被描述為AML的潛在治療劑。最后，我們描述了自噬調(diào)節(jié)療法在臨床實(shí)踐中的轉(zhuǎn)化。AML中的自噬有著倆面性，需要更深入地了解自噬影響AML腫瘤發(fā)生和抗白血病反應(yīng)中的雙重功能。

4.與改變的蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)相關(guān)的細(xì)胞功能缺陷和相關(guān)的病理細(xì)胞內(nèi)物質(zhì)的進(jìn)行性積累是涉及許多神經(jīng)退行性疾?。òò柎暮Ｄ『团两鹕。┌l(fā)病機(jī)制的關(guān)鍵過程。自噬是一種重要的機(jī)制，它通過去除長(zhǎng)壽的蛋白質(zhì)或有缺陷的細(xì)胞器來(lái)確保神經(jīng)元的健康，并通過這樣做防止中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)的細(xì)胞毒性和死亡。大量證據(jù)表明，阿爾茨海默病、帕金森病和中樞神經(jīng)系統(tǒng)創(chuàng)傷（包括脊髓損傷和創(chuàng)傷性腦損傷）中的神經(jīng)元自噬途徑發(fā)生了改變。這篇綜述旨在總結(jié)關(guān)于改變神經(jīng)元自噬在大腦健康和這些病理狀況中所起的作用的最新研究，以及如何利用這些知識(shí)來(lái)開發(fā)針對(duì)它們的新療法。

5.自噬通常是降解細(xì)胞質(zhì)成分、蛋白質(zhì)聚集體和/或細(xì)胞器的一種生理過程，作為營(yíng)養(yǎng)分解的機(jī)制，以及作為細(xì)胞結(jié)構(gòu)的調(diào)節(jié)劑。其生物學(xué)功能包括代謝應(yīng)激適應(yīng)、干細(xì)胞分化、免疫調(diào)節(jié)和疾病調(diào)節(jié)等。目前的研究證明，自噬功能障礙可能通過損傷肌纖維再生而促成某些肌病的發(fā)病機(jī)制。自噬抑制的研究也表明自噬在肌肉再生中的重要性，而自噬的激活可以恢復(fù)某些肌病的肌肉功能。該綜述旨在報(bào)道自噬對(duì)肌肉再生的作用機(jī)制，為通過調(diào)節(jié)自噬治療再生缺陷型肌病提供相關(guān)參考。結(jié)果表明，自噬調(diào)節(jié)肌肉再生的關(guān)鍵機(jī)制之一是影響肌肉干細(xì)胞（MuSCs）的分化命運(yùn)，包括靜止維持、激活和分化。自噬（細(xì)胞器/蛋白質(zhì)降解、能量促進(jìn)和/或其他）的作用在修復(fù)過程的不同成肌階段有所不同。當(dāng)肌肉處于穩(wěn)態(tài)時(shí)，基礎(chǔ)自噬可以通過更新細(xì)胞器和蛋白質(zhì)來(lái)維持 MuSCs 的靜止?fàn)顟B(tài)和干性。損傷后，增加的自噬通量有助于滿足 MuSC 在激活和增殖過程中的生物能量需求。通過線粒體重塑，分化過程中的自噬可以促進(jìn)成肌細(xì)胞的代謝轉(zhuǎn)化并平衡線粒體介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡信號(hào)。成熟肌纖維中的自噬對(duì)于壞死肌纖維的降解也是不能缺少的，并且可能通過影響肌纖維的分泌譜或支持細(xì)胞的募集來(lái)影響 MuSC 的動(dòng)力學(xué)。除成肌細(xì)胞外，自噬在調(diào)節(jié)肌肉微環(huán)境中非成肌細(xì)胞的功能方面也發(fā)揮著重要作用，這對(duì)于肌肉的成功恢復(fù)也是不能缺少的。自噬可以通過巨噬細(xì)胞的募集和極化來(lái)調(diào)節(jié)肌肉再生過程中的免疫微環(huán)境，而內(nèi)皮細(xì)胞中的自噬可以以血管生成或非血管生成的方式調(diào)節(jié)肌肉再生。藥物或營(yíng)養(yǎng)靶向自噬已被初步證明可通過促進(jìn)肌肉再生來(lái)恢復(fù)肌病中的肌肉功能，進(jìn)一步了解自噬在參與肌肉再生過程的各種細(xì)胞中的作用和機(jī)制將有助于制定更有效的組合治療策略。

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